Advertencia

De acuerdo con las leyes de la Unión Europea, informo a los visitantes de esta región, que uso coockies en este blog. En muchos casos, dichas leyes exigen que obtenga consentimiento de los lectores de dicha Unión. Así que solicito a los visitantes de la Unión Europea verificar primero (Blogger y Google) las condiciones en las cuales visitan este blog y realizar los trámites preliminares pertinentes.

sábado, 24 de marzo de 2012

Marek: una enfermedad, a veces un litigio.


Por: Bernardo Mejía Arango  M,V.Z.  M.Sc.
Fotografías e imagenes: Bernardo Mejía Arango. Protegidas por derechos de autor. Cualquier reproducción o utilización debe contar con aprobación previa.


Enfermedad de Marek, gallinas de 30 semanas de un lote de 60.000 aves; la historia indica 60 animales afectados con 40  de elllos muertos;  se informan síntomas respiratorios,  secreción mucosa nasal, crestas "marchitas", palidez de la cáscara  de los huevos. Es decir, no se había notado que había aves con parálisis y el hallazgo de Marek fué incidental de necropsia y evaluación histopatológica. Las dos imágenes son del mismo caso.
La enfermedad de Marek se describió por primera vez por el Veterinario húngaro Jozsef Marek en 1906, la llamó polineuritis, pero solo 20 años después fue reconocida en Estados Unidos y Holanda y se le llamó parálisis aviar.

Antes de 1970, la enfermedad de Marek representaba un problema sanitario grave debido a las pérdidas por el aspecto tumoral de la piel y de las vísceras de las aves afectadas. Estos problemas  casi que se detuvieron por completo con el advenimiento de las  vacunas. Afortunadamente en la actualidad no constituye un diagnóstico frecuente, pero cuando se presenta, a veces se vuelve un litigio.

El virus causante de la enfermedad de Marek pertenece a la familia Herpesviridae la cual se divide en tres subfamilias: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae y Gammaherpespvirinae. En algunas revisiones se contempla una cuarta subfamilia: Ammaherpevirinae

En la subfamilia Gammaherpesvirinae se encuentra el género Lyfulphocryptovirus, el cual tiene entre sus miembros al  Gallidherpesvirus 2 (Herpesvirus 1 de la enfermedad de Marek).

Considerando la antigenicidad de los herpesvirus se han descrito tres serotipos:


  • Virus de la enfermedad de Marek  de baja y alta virulencia y cepas atenuadas.
  • Herpesvirus de pollo, avirulento y no oncogénico.
  • HVT: avirulento y no oncogénico, antigénicamente relacionado con el herpesvirus causante de la enfermedad de Marek, propiedad empleada para la fabricación de vacunas.

El diagnóstico de enfermedad de Marek afortunadamente no es frecuente. Es un diagnóstico que causa controversia y la verdad es que ninguna casa responsable de la producción de aves o responsable de la producción de vacunas, quisiera  verse implicada en el hecho de que las aves (jóvenes),  padezcan la enfermedad.

Independientemente de la honestidad de uno y otro lado (Tanto del avicultor quien compra las aves como la casa comercial que vende las aves que enferman de  Marek y sin querer decir que haga falta este ingrediente de la honestidad), cuando se  hace el diagnóstico de la enfermedad de Marek (Sobretodo en pollonas), no es el común denominador, pero con frecuencia se forma un pugna entre el propietario de las aves y el productor de la vacuna o la casa productora de las aves: el primero atribuye la presentación de la enfermedad de Marek a una falla en la vacuna y entre sus  pretensiones siempre está el de una indemnización; los segundos, el productor de vacunas y la casa  comercial que produce las aves, tratan de defenderse de  una u  otra manera.

En esta pugna resulta involucrado el patólogo quien hace el diagnóstico: una de las opciones por las que  el productor de la vacuna o la entidad quien produce las aves optan, es por verificar si el diagnóstico estuvo bien, y es cuando comienzan a pedir segundos conceptos, esperando la posibilidad de que no haya coincidencia con el segundo o tercer concepto, es decir, palabras más palabras menos, que el patólogo a quien llevaron las muestras se haya equivocado.

Al respecto, el doctor Guillermo Zabala del Poultry Diagnostic and Research Center, Department of Population Health de la Universidad de Georgia, afirma lo siguiente en una conferencia titulada “Epidemiología reciente y diagnóstico de enfermedades tumorales”:  “Ocasionalmente se registran brotes de enfermedad de Marek derivados de problemas de calidad o de manejo o de reconstitución y aplicación de vacunas, pero son raros los problemas causados genuinamente por virus muy virulentos contra los que las vacunas comerciales no protegen, o por mala calidad de las vacunas, sin embargo, dado que estos brotes se presentan y que existen diversas etiologías de virus  oncogénicos, ocasionalmente se hace necesario recurrir a métodos diagnóstico que permitan una conclusión definitiva”

La infección con el virus de la enfermedad de Marek tiene un efecto de inmunodepresión (Estado temporal o permanente de disfunción de la respuesta inmune, bien sea por anticuerpos o por células), produce apoptosis (Muerte programada de las células), pero se desconocen los mecanismos involucrados en la inducción. El daño más importante quizá se deriva del hecho de que el virus de la enfermedad de Marek afecta una gran parte de la población de linfocitos de la bolsa de Fabricio y del timo.

La inmunodepresión es entonces el factor determinante de la presencia de infecciones debidas al aumento de susceptibilidad  y tales infecciones producto de la inmunodepresión son en último término las causantes de las pérdidas económicas;  una vez establecida la infección con el virus de la enfermedad de Marek, no hay manera de detenerla y ahí el temor a que un lote salga infectado y que haya alteraciones en la conversión  y por lo tanto en la productividad.

La transmisión es horizontal, no se ha demostrado transmisión vertical, lo que debe quedar muy claro para aumentar la práctica de explotación avícola “Todo adentro, todo afuera”, en combinación con adecuados programas de vacunación.

Cuando se hizo la revisión en este mismo blog sobre la depleción linfoide y las lesiones atróficas de la bolsa de Fabricio, se mencionó el virus de la enfermedad de Marek como uno de los causantes de esta morfología que muestra en términos gráficos la inmunodepresión.

Pues las vacunas que protegen tanto  contra la enfermedad de Marek como contra la enfermedad infecciosa de la bolsa, al replicarse en las células linfoides y por sí mismas son también responsables de inmunodepresión.

Es difícil, por no decir que  imposible, decir con solo las imágenes, cuando el efecto es por  virus infectivo (Con excepción de los altamente virulentos) y cuando el efecto es por virus vacunal. Como el efecto benéfico se obtiene con el tiempo, los beneficios obtenidos por las vacunas son más importantes que el detrimento  que ellas pueden producir.

En uno de los artículos revisados encontré resumidos los principales efectos inmunodepresores del virus de la enfermedad de Marek:

  • Produce linfólisis de los linfocitos B, ello implica depleción linfoide y lesiones atróficas de la bolsa de Fabricio.
  • Transformación de las células CD4 (Th). Consecuencia: atrofia del timo y lesiones degenerativas de la médula ósea.
  • Presencia de macrófagos supresores;  depresión temprana de la inmunidad celular.
  • Bloqueo del transporte del MCH-I (Complejo mayor de histocompatibilidad)+péptido viral: impide la respuesta inmunológica dependiente del papel que juega el complejo mayor de histocompatibilidad.
  • Inhibe la actividad de las células NK (Células asesinas naturales).
  • Interfiere la activación del complemento por la vía alterna en dos puntos diferentes.
Es importante el entendimiento en forma global de la patogénesis y por tato de cómo actúa el virus, para entender muchas de las cosas relacionadas con el diagnóstico histopatológico: es una evaluación morfológica y como sus características varían según varios factores que trataré de exponer en los siguientes párrafos, luego de la revisión efectuada:

Las diferentes fases de la enfermedad de  Marek y por tanto las formas como se reconocen, tienen que ver en la manera cómo actúa el virus en el organismo de las aves, según la fase de infección y la interacción entre el virus y la célula infectada.

El virus de la enfermedad de Marek ingresa por vía aerógena, en el pulmón es fagocitado por los macrófagos quienes lo distribuyen hacia el bazo, el timo y la bolsa de Fabricio (12 horas).

Viene la infección productiva-restrictiva que dura tres a siete días en los que le virus al invadir los órganos linfoides, produce partículas virales incompletas, afecta los linfocitos B principalmente y en menor proporción a los linfocitos B. La necrosis y posterior atrofia linfoide producen inmunodepresión permanente humoral y celular.

La infección productiva restrictiva: se presenta en linfocitos y células epiteliales. Se caracteriza porque el virus  sin envoltura (desnudo), ocasiona necrosis en células epiteliales de la bolsa de Fabricio, timo, bazo, hígado, nervios y ojo.

Después del día 7, cambia de productiva y restrictiva a latente, en la que los linfocitos atacados son principalmente los T activados y algunos B, aparece el antígeno viral de membrana celular denominado MATSA (Marek disease tumor-associated surface antigen)  y los linfocitos T activados se encargan de distribuir el virus.

A partir de esta fase el virus no necesita linfocitos para su replicación y lo puede hacer en células de proventrículo, riñón, foliculo plumoso, páncreas y adrenal.

En proventrículo produce necrosis glandular y engrosamiento de la mucosa lo que se traduce en mala digestión y malabsorción.

Al final de la infección latente y después de 12 días se presenta una segunda fase citolítica en organos linfoides y  se puede ver la infiltración de nervios.

Emfermedad de Marek. Pollos de engorde de  cuatro semanas de edad. La imagen de la izquierda (Hematoxilina-Eosina, 40X) muestra un corte normal de nervio ciático. Las imágenes del  centro (Hematoxilina-Eosina 40X) y su ampliación (100X), la de la derecha, muestran infiltrados perivasculares y en los espacios intersticiales del nervio, de células linfoides anaplásicas y pleomórficas como las descritas en el texto. La imagen de la derecha presenta una flecha que señala una celula que morfologicamente es compatible con una célula de Marek.
Luego se inicia la infección productiva en la que se produce infiltración periférica a  folículos plumosos (los epiteliocitos de la dermis y folículos plumosos presentan cuerpos de inclusión intranucleares), los viriones que los componen son infectantes y se liberan al medio ambiente con la caspa cutánea y plumosa.

La última etapa, la de Infección transformante: consiste en la transformación de linfoblastos (de origen LT) a un estado maligno, al producir los linfomas característicos de la enfermedad de Marek que se pueden encontrar después de los 21 días postinfección, pero es más común que se hagan patentes hacia la sexta u octava semana postinfección.

No obstante que la fase transformante implica la transformación de linfocitos T, las neoplasias por el virus de la enfermedad de Marek se caracterizan por estar constituidas también por  linfocitos B, macrófagos y células plasmáticas.

Existen cinco presentaciones tumorales de la enfermedad de Marek:

  1. Cutánea: aumento de tamaño de los folículos de la pluma, región crural externa y pterilo dorsal cervical. Común en pollo de engorde de 8 a 9 semanas. Se puede dar en gallinas pero la lesión es reversible  y al final de la etapa de postura ya no se ven lo tumores.
  2. Visceral: tumores linfoides en ovario, pulmón, miocardio, mesentereo, riñón, hígado, bazo, adrenal, páncreas, proventrículo e intestino. Se pueden ver desde las cuatro semanas de edad,  son nódulos de diferente tamaño, de color blanco, bien delimitados. Se pueden confundir con las de Leucosis linfoide. De hecho no es posible diferenciarlas macroscópicamente

Imágenes de riñón  de pollo de engorde de cuatro semanas (Hematoxilina-Eosina, 10X, 40X  y 100X respectivamente). Se nota claramente que es un infiltrado intesticial de células linfoides, que nada tiene que ver con centros germinales y/o los restos de áreas de hematopoyesis extramedular.  Estos infiltrados (Como el de esta imagen llega a ser masivos y merecen una valoración para enfermedad de Marek  mediante otras técnicas de laboratorio (Técnicas moleculares por ejemplo). Su reporte causa gran controversia con patólogos quienes no están de acuerdo con que estas imágenes correspondan a enfermedad de Marek.
                         
Los tumores viscerales se pueden ver en ausencia de lesion en nervios. La bolsa se puede ver afectada aunque rara vez desarrolla tumores como tal, los linfocitos tumorales se infiltran en forma difusa, lo que difiere de las infiltraciones  nodulares de leucosis linfoide.

Lesiones de enfermedad de Marek. Gallinas de  29 semanas de edad, las cuales tenían afecciones en nervio ciático. Las imágenes muestran Infiltrados intersticiales hepáticos de céluls linfoides (Hematoxilina-Eosina, 10X, 40X y 100C respectivamente). Su morfología corresponde con la descrita en el texto. Se pueden encontrar lesiones histopatológicas tanto de enfermedad de Marek como de leucosis linfoide, en forma concomitante.

      3.    Presentación muscular: poco frecuente, afecta aves jóvenes y adultas. Se aprecian tumores 
              linfoides difusos o nodulares, superficiales y/o profundos, principalmente en la pechuga.
      4.    Ocular: se caracteriza por iridociclitis, con coloración gris del ojo y distorsión de la pupila 
             ocasionada por infiltración de células tumorales en nervio óptico, es frecuente en levante y 
             postura.

Enfermedad de Marek, forma ocular. Ave de levante de 16 semanas de edad. Obsérvese la tonalidad griácea del iris debida a iridociclitis
                 
             5.    Neural: es la más característica desde el punto de vista clínico, se observa en el 20 a   
                    40% de las aves enfermas, se puede ver desde las 6 semanas de vida. Se deben examinar
                    los plexos celiaco, mesentérico, craneal, braquial y ciático, los nervios de Reimak y el
                    nervio esplénico.

Enfermedad de Marek, gallinas de 30 semanas de un lote de 60.000 aves; la historia indica 60 animales afectados con 40  de elllos muertos;  se informan síntomas respiratorios,  secreción mucosa nasal, crestas "marchitas", palidez de la cáscara  de los huevos. Es decir, no se había notado que había aves con parálisis y el hallazgo de Marek fué incidental de necropsia y evaluación histopatológica. Las dos imágenes son del mismo caso.
En los nervios examinados se observa pérdida de estriaciones, cambio de color perlado hacia blanco amarillento, algunas veces se ve edema. La lesión característica es el engrosamiento de los nervios periféricos, de los ganglios nerviosos espinales o de ambos. El engrosamiento puede ser localizado o generalizado. Los nervios afectados pueden alcanzar varias veces su grosor normal. Con frecuencia el engrosamiento es unilateral, así que en la necropsia, se deben revisar ambos lados en toda su extensión. La forma neural ha sido la más estudiada.


La imagen de la izquierda muestra  un nervio ciático de aspecto normal (Se observan estrias); corresponde a aves de 30 semanas, presentados en la imágen inmediatamente anterior. En las aves del mismo lote las cuales presentaban parálisis con extensión de una de sus extremidades, el aspecto macroscópico del nervio ciático es diferente: no se observan las estriaciones, hay engrosamiento del nervio.
Nervio ciático, lesiones de enfermedad de Marek. Las imágenes corresponde a corte de nervio ciático afectado (Imágen anterior). En las imágenes (Hematoxilina-Eosina, 40X y 100X respectivamente), se observan infiltrados de células linfoides.
El diagnóstico de la enfermedad de Marek se hace rutinariamente mediante histopatología. Pero debido a la posibilidad de confusión (en término morfológicos) con lesiones infiltrativas tumorales como las producidas por  virus de leucosis o de reticuloendoteliosis, es importante recurrir a pruebas o técnicas de laboratorio especializadas.  Un diagnóstico erróneo puede inducir litigios  injustos. Desde este punto de vista, es importante que:
  • El histopatólogo tenga experiencia en  distinguir las células neoplásicas y los infiltrados linfoides de una y otra  entidad, no obstante que existe un umbral morfológico en el cual es difícil definir la entidad neoplásica  presente.
  • Se tomen las muestras adecuadas y se  conserven adecuadamente, de tal forma que se pueda recurrir a  ellas para efectuar pruebas especializadas en caso de que fuere necesario.
  • Debe haber una revisión de la historia clínica, una inspección adecuada antemortem de las aves.
  • Debe suministrarse la adecuada información por parte del profesional remitente, sin omitir información al igual que sin dar información falsa y sin tratar de  orientar o forzar un diagnóstico (En el caso de litigios).
  • Se deben conservar las muestras en solución de  formaldehido y los bloques de parafina en caso de que sea necesario su utilización con el fin de tener claridad diagnóstica.
  • Se debe tener acceso a los servicios de laboratorios especializados en técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular, que puedan identificar proteínas que son expresadas en tejido tumorales (Avian Pathology año 2005, vol 34:332-340), o para detección por PCR de determinado serotipo en tumores viscerales o excluyendo la presencia de otros virus  que induzcan tumores.

Pollas de 12 semanas de edad en cuya historia de remisión para necropsia y demás evaluaciones en el laboratorio, relata que las aves presentan parálisis, decaimiento, inanición, ruido respiratorio, conjuntivitis y dermatitis (Lesiones cutáneas nodulares exfoliativas y con formación de escara). En la imagen de la derecha se observa un corte de nervio ciático del ave que se observan en la iamgene de la izquirda. Las lesiones cutáneas correspondieron a viruela.  El mëdico Veterinario remitente no contemplaba entre sus diagnósticos probables, el de enfermedad de Marek. Este caso se convirtió en caso de  litigio y se solicitaron segundo y tercer concepto de otros profesionales. En  aves de este mismo caso se encontraron lesiones infiltrativas de céluls linfoides en varios órganos (Músculo estriado voluntario, miocardio y espacios de Virchow Robin en el encéfalo entre otros).
Las imágenes provienen de pollonas de 12 semanas (de las imágenes inmediatamente anteriores). Izquierda: lesiones infiltrativas de células linfoides en  músculo estriado voluntario de pechuga (Hematoxilina-Eosina, 40X). Derecha: infiltrados perivasculares de céluls linfoide en  sustancia gris de cerebro.
                                                          
Criterios histopatológicos importantes en el diagnóstico histopatológico de la enfermedad de Marek:
  1. Infiltrados de células linfoides morfológicamente heterogéneas; numerosos linfocitos pequeños y otras células mononucleares como células plasmáticas. Los linfocitos pleomorficos  se caracterizan por su alto grado de anisocitosis y anisonucleosis. Los linfocitos con núcleos grandes presentan la cromatina muy laxa con  nucléolos muy aparentes. También se pueden encontrar células de Marek, características de esta enfermedad; son células grandes con citoplasma basofílico vacuolado y núcleo vesicular pleomórfico, basofílico oscuro con  nucléolo muy aparente. Esta infiltración monocítica se puede encontrar en las cinco presentaciones macroscópicas.
  2. Los infiltrados linfoides se encuentren en el sistema nervioso central y periférico; en este último, los infiltrados deben ser en el interior del nervio (En la periferia de vasos o periféricos al nervio) pero siempre acompañados por lesiones intraneurales.Cuando está comprometido el nervio ciático, existen varios “niveles” de afección:

  • Lesiones  tipo A: infiltración masiva de linfoblastos y linfocitos pequeños y medianos, algunas células de Marek, desmielinización leve y en ocasiones proliferación de células de Schwann.
  • Lesiones tipo B: separación de fibras nerviosas por exudado seroso o edema, así como infiltrado moderado de linfoblastos, linfocitos pequeños, células plasmáticas y algunas células de Marek. Además desmielinización y proliferación de células de Schwann.
  • Las lesiones tipo C: constituyen la forma leve del tipo B
  1. Infiltrados escasos de células linfoide tumorales en cerebro, meninges y nervios periféricos no son específicos. Otros virus pueden producir neuritis linfocitaria periférica.
Una muy buena revisión sobre la enfermedad de Marek la hicieron Víctor Petrone García, Xochitl Hernández Velasco y Guillermo Telez Isaías de la Universidad Nacional Autónoma de México. Se puede ver a través del siguiente enlace:


3 comentarios:

  1. SE PUEDE CURAR O TRATAR UN AVE CON ESTA ENFERMEDAD GRACIAS.

    ResponderEliminar
  2. Estoy embarazada y tengo un par de gallinas infectadas de esta enfermedad. Hasta solucionar el problema puedo comerme los huevos? Gracias

    ResponderEliminar
  3. Este comentario ha sido eliminado por el autor.

    ResponderEliminar